Lancet 1999; 353: 259-66
Efficacy and safety of leflunomide compared with
placebo and sulphasalazine in active rheumatoid arthritis: a double blind, randomised, multicentre trial

Wirksamkeit und Unbedenklichkeit von Leflunomid im Vergleich zu Placebo und Sulfasalazin bei aktiver rheumatoider Arthritis: eine randomisierte, multizentrische Doppelblindstudie
J.S. Smolen, J.R. Kalden, D.L. Scott, et al.

Zusammenfassung
Hintergrund: Phase II Studien mit Leflunomid, einem Inhibitor der De novo Pyrimidin Synthese, haben gezeigt, daß diese Substanz bei rheumatoider Arthritis wirksam ist. Die vorliegende randomisierte Doppelblindstudie verglich Leflunomid mit Placebo und Sulfasalazin bei aktiver rheumatoider Arthritis.

Methoden: 358 Patienten wurden randomisiert auf Leflunomid (100mg täglich an den Tagen 1-3, dann 20mg täglich), Placebo oder Sulfasalazin (0,5g täglich, langsam bis auf 2,0g täglich nach 4 Wochen titriert). Die primären Endpunkte waren die Anzahl der schmerzhaften und geschwollenen Gelenke sowie die Gesamtbeurteilung durch den Studienkontrollarzt und den Patienten. Die Auswertung erfolgte gemäß dem Prinzip der Intention to treat.

Ergebnisse: Die mittleren Veränderungen in der Leflunomid , Placebo und der Sulfasalazin Gruppe betrugen -9,7, -4,3 bzw. -8,1 für die Anzahl der schmerzhaften Gelenke, -7,2, -3,4, bzw. -6,2 für die Anzahl der geschwollenen Gelenke, -1,1, -0,3 bzw. -1,0 für die Gesamtbeurteilung durch den Arzt und -1,1, -0,4 bzw. -1,1 für die Gesamtbeurteilung durch den Patienten. Leflunomid und Sulfasalazin waren dem Placebo statistisch signifikant überlegen (p=0,0001 für die Anzahl der Gelenke; p<0,001 für die Gesamtbeurteilungen). Die radiologisch gesicherte Progression der Erkrankung war signifikant langsamer unter Leflunomid und Sulfasalazin als unter Placebo (p<0,01). Die häufigsten unerwünschten Begleiterscheinungen unter Leflunomid waren Durchfall (17%), Übelkeit (10%), Alopezie (8%) und Hautausschlag (10%). Vorübergehend veränderte Leberfunktionswerte wurden bei drei Patienten in der Leflunomid Gruppe und fünf Patienten in der Sulfasalazin Gruppe beobachtet. Es kam zu zwei Fällen von reversibler Agranulozytose in der Sulfasalazin Gruppe.

Interpretation: Leflunomid war wirksamer als Placebo in der Behandlung der rheumatoiden Arthritis und zeigte eine ähnliche Wirksamkeit wie Sulfasalazin. Leflunomid war gut verträglich. Dieses Arzneimittel könnte eine nützliche Option als krankheitsmodifizierendes Antirheumatikum darstellen.

Kommentar

Krankheitsmodifizierende Medikamente (DMARD) werden seit vielen Jahren zur Behandlung der rheumatoiden Arthritis eingesetzt. Einige dieser Medikamente z.B. Sulfasalazin und Methotrexat können in unterschiedlichem Ausmaß die radiologisch beurteilte Progression verzögern. Die radiologischen Daten zeigen, dass Leflunomid die Progression der Erkrankung signifikant verlangsamt und deshalb als echtes DMARD betrachtet werden kann. Die Hauptwirkung von Leflunomid ist die Hemmung der De - novo Pyrimidin Synthese durch selektive Hemmung der Dihydroorotat dehydrogenase. Zellen wie aktivierte T Lymphozyten, die überwiegend Pyrimidine über den De novo Stoffwechselweg synthetisieren, scheinen besonders empfindlich für die Wirkung von Leflunomid zu sein. Diese Phase III Studie konnte über 24 Wochen zeigen, dass Leflunomid in seiner Wirkung und Nebenwirkung mit Sulfasalazin vergleichbar war. Nicht publizierte Daten über einen Beobachtungszeitraum von 24 Monate zeigen sogar ein noch besseres Wirkungsprofil als Sulfasalazin. Neben dem relativ raschen Wirkungseintritt mit 4 Wochen bei akzeptablen Nebenwirkungen ist das Medikament hoch teratogen. Die Wirkung von Leflunomid bei anderen Krankheitsbildern wird augenblicklich in verschiedenen weiteren Studien erprobt. Es bleibt Langzeitbeobachtungen bei einer größeren Zahl von Patienten überlassen, sicherzustellen, dass Leflunomid keine unerwarteten Spät oder kumulativen Wirkungen zeigt und der Nutzen längerfristig anhält.

Dr. med. I. Günaydin
Med. Klinik u. Poliklinik II, Tübingen