Internationaler Konsensus über vorläufige Klassifikationskriterien für das gesicherte Antiphospholipid Syndrom
Bericht über einen Internationalen Workshop
Wendell A. Wilson, A.E. Gharavi, T. Koike, et al.

Einleitung: Es werden Kriterien vorgestellt, die auf dem Internationalen Symposion über das Antiphospholipid - Syndrom (APLS) am 10.10.1998 in Sapporo, Japan aufgestellt wurden. 1983 wurde erstmals der Zusammenhang zwischen APL Antikörpern und klinischen Symptomen beschrieben (Harris, Gharavi et al.). 1996, auf dem siebten Internationalen Symposion über das APLS wurde erstmals der kausale Zusammenhang zwischen APL AK und gehäuften Aborten beschrieben. Die Pathomechanismen sind jedoch noch nicht hinreichend bekannt und scheinen relativ heterogen zu sein.

Ziele: Die vorläufigen Klassifikationskriterien definieren die wesentliche Charakteristika des APLS um Studien bezüglich der Ursachen und Therapie zu erleichtern. Die Kriterien berücksichtigen die klinischen und laborchemischen Parameter, die a) in prospektiven Studien am stärksten mit Antiphospholipid AK assoziiert waren, und b) auf der stärksten klinischen Evidenz basieren. Auf die Definition für "wahrscheinliches" und "mögliches" Antiphospholipid Syndrom wurde verzichtet, da die Datenlage hierzu sehr schlecht ist (keine prospektiven Studien). Es wird unterstrichen, daß diese Kriterien nicht dazu geeignet sind, ausserhalb von klinischen und wissenschaftlichen Untersuchungen zum APLS eingesetzt zu werden.

Eine oder mehrere Episoden arterieller, venöser Thrombosen oder Thrombosen kleiner Gefäße, in beliebigem Organ oder Gewebe. Die Thrombose muß mittels bildgebender Verfahren oder Dopplersonographie oder histopathologisch gesichert sein (Ausnahme: oberflächliche venöse Thrombosen). Zur histopathologischen Sicherung muß die Thrombose ohne wesentliche Entzündungszeichen der Gefäßwand nachweisbar sein.

a) Ein oder mehrere unerklärte Tode eines morphologisch unauffälligen Fötus in der oder nach der 10. Schwangerschaftswoche, die normale fetale Morphologie ist mittels Ultraschall oder direkter in Augenscheinnahme dokumentiert, oder

b) Eine oder mehrere Frühgeburten eines morphologisch unauffälligen Neugeborenen vor der 34. SSW wegen schwerer Präeklampsie oder Eklampsie, oder schwerer Plazenta Insuffizienz, oder

c) Drei oder mehrere unerklärte aufeinanderfolgende Spontanaborte vor der 10. SSW, nach Ausschluß mütterlicher anatomischer oder hormoneller Abnormitäten und mütterlicher und väterlicher Chromosomenschäden.

In Studien mit Patientenpopulationen, in denen Patienten mit mehr als einem Typ der Schwangerschaftsmorbidität vorkommen, sollten die Untersucher die Patienten in Gruppen nach a), b) oder c) stratifizieren.

1. Anticardiolipin Antikörper IgG und/oder IgM Isotyp im Blut, mittlerer oder hoher Titer, bei zwei oder mehr Gelegenheiten im Abstand von mindestens 6 Wochen, gemessen mit einem standardisierten ELISA fürb2 Glykoprotein abhängige Antikörper, in den nachfolgenden Schritten:

2. Lupus Antikoagulans im Plasma, bei zwei oder mehr Gelegenheiten, die mindestens 6 Wochen auseinanderliegen, untersucht nach den Richtlinien der Internationalen Gesellschaft für Thrombose und Hämostase (Wiss. Subkommittee für Lupus Antikoagulans/Antiphospholipid abhängige Antikörper), in den folgenden Schritten:

a) Verlängerte Phospholipid abhängige Gerinnung, gemessen mit einem Screening Test, z.B. PTT, Kaolin Gerinnungszeit, Russel`s Viper Venom Time (Dvv), Prothrombonzeit, Textarin Zeit

b) Unmöglichkeit, die verlängerte Screening Gerinnungszeit mittels Mischung mit gepooltem Normalplasma zu korrigieren

c) Korrektur oder Verkürzung der verlängerten Gerinnungszeit durch Hinzugabe eines Überschusses freier Phospholipide

Sicheres Antiphospholipid- Syndrom: mindestens 1 klinisches und 1 Labor Kriterium erfüllt.

Wegen der Wahrscheinlichkeit, dass Thrombosen bei Patienten mit APLS multifaktoriell bedingt sind, sollten diePatienten Populationen bezüglich anderer Thrombose Risikofaktoren untersucht werden. Es sollte eine zusätzliche Stratifizierung gemäß dieser zusätzlichen Risikofaktoren erfolgen (z.B. Alter, Komorbiditäten). Die relativ strikte Definition der Laborkriterien (inklusive der obligatorischen Wiederholung der Erstuntersuchung nach 6 Wochen), sollte helfen, eine Positivität von Antiphospholipid AK im Sinne eines Epiphänomens auszuschließen.

Andere Symptome des APLS: Andere Symptome, wie Thrombozytopenie, hämolytische Anämie, TIA, Myelitis transversa, Livedo reticularis, Herzklappenerkrankung, MS ähnliches Syndrom, Chorea und Migräne sollten als Kriterien betrachtet werden. Allerdings gibt es für diese Symptome keine Assoziationen, die so stark auf klinischen und experimentellen Untersuchungen basieren, wie für diejenigen, die in der Tabelle aufgeführt sind. Gleiches gilt für weitere Laborparameter wie anti -b2 Glykoprotein I AK, niedrig positive Titer der IgG oder IgM ACL AK, den IgA Isotyp der ACL AK, sowie Antikörper gegen andere Phospholipide oder Phosphoplipid bindende Proteine.

Kommentar

Das Antiphosphlipid Syndrom, das am häufigsten in Assoziation mit Kollagenosen (v.a. dem Systemischen Lupus erythematodes), aber auch als eigenständiges Krankheitsbild vorkommt, stellt eine besondere Herausforderung für Ärzte verschiedener Disziplinen (Gynäkologie/Geburtshilfe, Neurologie, Dermatologie, Kardiologie), aber vor allem auch für den internistischen Rheumatologen dar. Beachtenswert bei den og. Kriterien ist, dass sie keine Diagnosekriterien sind, sondern lediglich der besseren Vergleichbarkeit der Patienten im Rahmen von Studien dienen sollen. Trotzdem sind die Kriterien gut dazu geeignet, Anhaltspunkte/Richtlinien für die Diagnose des APLS zu zeigen. Dies gilt insbesondere für die Laboruntersuchungen, die in jedem Fall den in der Tabelle angegebenen Methoden und Schritten entsprechen sollten, bevor man die Verdachtsdiagnose eines APLS stellt. Keinesfalls sollten nicht standardisierte ELISA`s, o.ä. zur Äußerung der Verdachtsdiagnose führen.
Selbstverständlich wird man auch die "Anderen Symptome" des APLS in der Klinik bei der Stellung der Diagnose APLS berücksichtigen, vorausgesetzt, die entsprechenden Laborparameter sind nachweisbar.
Bei ausschließlichem Nachweis der Laborphänomene ohne klinische Symptomatik ist bis heute ungeklärt, inwieweit eine prophylaktische Therapie erforderlich ist. Wir handhaben es im Moment so, dass wir die Gabe von 100mg ASS empfehlen, ohne dass wir dieses Vorgehen mit prospektiven Untersuchungen belegen könnten. Bei manifestem APLS mit schweren thrombembolischen Ereignissen wird die Antikoagulation mit Kumarinen (INR 2,5-3) empfohlen (allerdings sollte die entzündliche Komponente einer etwaigen Grunderkrankung wie SLE medikamentös beherrscht sein), bei rez. Aborten bzw. anderen schwangerschaftsassoziierten Problemendie Therapie mit Acetylsalicylsäure und/oder Heparin, insbesondere niedermolekularen Heparinen.
Insgesamt sollten Patienten mit diesem Krankheitsbild aufgrund seiner Komplexität und Komplikationsträchtigkeit sowie dem Bedarf einer engen interdisziplinären Zusammenarbeit an ein großes Zentrum mit Internistischer Rheumatologie, Hämatologie (Gerinnungsphysiologie), assoziierter Schwangeren Risiko Sprechstunde in der Gynäkologie und Neurologie angebunden werden. Dies erleichtert nicht nur die Betreuung der Patienten, sondern ermöglicht auch die weiterführende Erforschung dieses Krankheitsbildes.

Dr. I. Kötter, OÄ
Med. Klinik u. Poliklinik II, Tübingen