JAMA 284: 1247-55, 2000
Gastrointestinal toxicity with celecoxib vs nonsteroidal anti inflammatory drugs for osteoarthritis and rheumatoid arthritis - the CLASS study: a randomized controlled trial
Gastrointestinale Nebenwirkungen von Celecoxib vs. NSAR bei Arthrose und rheumatoider Arthritis
F.E. Silverstein, G. Faich, J.L. Goldstein et al.

Kontext: Konventionelle nichtsteroidale Antirheumatika (NSAR) sind mit einem Spektrum toxischer Effekte assoziiert, wegen der Hemmung der Cyclooxygenase (COX) 1 insbesondere im Bereich des Gastrointestinal (GI) Traktes. Es ist unbekannt, ob spezifische COX 2 Hemmer weniger klinische GI Nebenwirkungen aufweisen.

Ziel: Untersuchung, ob Celecoxib, ein spezifischer COX 2 Hemmer, mit einer geringeren Inzidenz signifikanter toxischer Effekte am oberen GI Trakt und mit anderen Nebenwirkungen assoziiert ist als konventionelle NSAR.

Design: Die Celecoxib Long term Arthritis Safety Study (CLASS), eine doppelblind randomisierte kontrollierte Studie wurde von September 1998 bis März 2000 durchgeführt.

Teilnehmer: 8.095 Patienten (>18 Jahre) mit Arthrose oder rheumatoider Arthritis (RA) wurden in die Studie aufgenommen, 7.968 erhielten mindestens eine Studienmedikation. 4.573 Patienten (57%) wurden über 6 Monate behandelt.

Interventionen: Randomisation in Celecoxib 2x400 mg/d (doppelte bzw. vierfache Maximaldosis für RA bzw. Arthrose, n=3987) vs. Ibuprofen 3x800mg/d (n=1985) oder Diclofenac 2x75mg/d (n=1996). ASS <325 mg/d als kardiovaskuläre Prophylaxe war zugelassen.

Primärer Outcome Parameter: Inzidenz an prospektiv definierten symptomatischen oberen GI Ulzera, Ulkus ‑ Komplikation (Blutung, Perforation, Obstruktion) und anderen Nebenwirkungen während der 6 monatigen Behandlung.

Ergebnisse: Die Jahres Inzidenz Raten oberer GI Ulkus Komplikationen von Celecoxib vs. NSAR allein betrug 0,76% vs. 1,45% (p=0,09) und kombiniert mit symptomatischen unkomplizierten Ulzera 2,08% vs. 3,54% (p=0,02). Unterteilt man in Patienten, die kein ASS einnahmen, waren die Zahlen für komplizierte Ulzera allein 0,44% vs. 1,27% (p=0,04), für komplizierte plus symptomatische Ulzera 1,40% vs. 2,91% (p=0,02), bei Patienten mit ASS Einnahme 2,01% vs. 2,12% (p=0,92) bzw. 4,70% vs. 6,0% (p=0,49). Weniger Celecoxib als NSAR behandelte Patienten litten an chronischer GI Blutung, GI Intoleranz, Hepatotoxizität oder renaler Toxizität. Es bestanden keine Unterschiede in der Inzidenz kardiovaskulärer Ereignisse, unabhängig von der ASS Einnahme.

Schlussfolgerung: In dieser Studie war Celecoxib in Dosierungen, die höher als die klinisch indizierten lagen, mit einer niedrigeren Inzidenz an kombiniert symptomatischen und komplizierten Ulzera assoziiert als NSAR in Standarddosierung, ebenso mit anderen klinisch wichtigen toxischen Wirkungen. Die Absenkung der Toxizität am oberen GI Trakt war am stärksten beiPatienten, die nicht gleichzeitig ASS einnahmen.

Kommentar

Während die Wirkung der COX 2 spezifischen Inhibitoren in der Behandlung der Arthrose (in Deutschland zugelassen: Rofecoxib (Vioxx) und Celecoxib (Celebrex) und der Arthritis (in Deutschland zugelassen: Celecoxib (Celebrex)) derjenigen herkömmlicher NSAR vergleichbar erscheint, wird noch diskutiert, wie stark der Effekt der verbesserten gastrointestinalen Verträglichkeit ist. Die Zulassungsstudien beriefen sich vor allem auf die unter COX 2 Therapie geringere Zahl gastroskopisch gesicherter Läsionen (>3mm), unabhängig von der klinischen Symptomatik. Rofecoxib zeigte sich darüber hinaus in einer Art Meta Analyse bei Dosierungen zwischen 12,5 und 50mg/d bezüglich symptomatischen GI Ulzera, Perforationen und oberen GI Blutungen mit einem p Wert von 0,046 knapp signifikant besser verträglich als herkömmliche NSAR (JAMA 282: 1929-33; 1999; s.a. Rheuma Forum April/2000).

Die vorliegende Studie ist prospektiv angelegt, behandelt eine große Zahl von Patienten mit supratherapeutischen Dosen Celecoxib (800mg/d) und hat als klinischen Endpunkt Ulkuskomplikationen im Sinne einer Blutung, Perforation oder Obstruktion. Für diesen Endpunkt wurde ein signifikantes Ergebnis streng genommen knapp verpasst (p=0,09), erst die kombinierte Auswertung mit symptomatischen Ulzera ohne Komplikationen unterschritt eine Irrtumswahrscheinlichkeit von 5% (p=0,02). Weiterhin waren die Abbruchraten von Celecoxib behandelten Patienten wegen Nebenwirkungen oder wegen mangelnder Wirksamkeit geringer als unter herkömmlichen NSAR (18,4% vs. 20,6%, p=0,01 bzw. 12,6% vs. 14,8%, p=0,005). Dyspepsie, abdominelle Schmerzen, Übelkeit und Völlegefühl sowie GI Blutungs assoziierte Ereignisse, Kreatinin Erhöhung und Hypertonie waren unter Celecoxib signifikant seltener als unter Ibuprofen/Diclofenac,
Diarrhoe nicht; Exanthem und Pruritus traten häufiger auf. Während die Steroidtherapie keinen signifikanten Einfluss auf die Entwicklung einer Ulkus Komplikation hatte, führte die niedrig dosierte ASS Einnahme im Gegensatz zur Behandlungsgruppe mit herkömmlichen NSAR in der Celecoxib Gruppe zu einem mit 4,4 erhöhten relativen Komplikationsrisiko (p=0,01). Für diese Patienten hob sich der Vorteil einer verminderten GI Toxizität unter Celecoxib auf.

Somit zeigt die Studie, dass Celecoxib zumindest bei Patienten, die nicht gleichzeitig ASS einnehmen, die gastrointestinalen Nebenwirkungen reduziert, aber nicht gänzlich vermeidet. Der Einsatz bei Risiko Patienten erscheint gerechtfertigt. Angesichts der gegenüber herkömmlichen NSAR höheren Therapiekosten und der noch nicht vollständig geklärten physiologischen Rolle der COX 2 ist aber die Aussage eines Editorials aus dem Journal of Rheumatology (J Rheumatol 27: 1338-40; 2000) zu hinterfragen, die besagt, „Daten zum Nutzen Risiko Verhältnis unterstützen die Folgerung, dass COX 2 Hemmer anstatt COX unspezifischer NSAR in nahezu allen Situationen eingesetzt werden sollten, in denen NSAR als geeignete Therapie erscheinen“.

Dr. A. Engel, OA Innere Medizin I
Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg