Ann Intern Med 132: 947-54, 2000
Cyclophosphamide is associated with pulmonary function and survival benefit in patients with scleroderma and alveolitis.

Hintergrund: Alveolitis bei Sklerodermie kann wahrscheinlich eine Lungenfibrose verursachen.

Frage: Verbessert/erhält eine Behandlung mit Cyclophosphamid die Lungenfunktion bei Sklerodermie - Patienten mit Alveolitis? Wirkt sich diese Behandlung positiv auf das Überleben aus?

Patienten: 103 Patienten mit Sklerodermie, die eine bronchoalveoläre Lavage (BAL) oder eine Lungenbiopsie erhalten hatten.

Untersuchte Variablen: 1.) Serielle Messung der forcierten Vitalkapazität (FVC) und der Diffusionskapazität für Kohlenmonoxid (TLCO)
2.) Überleben.

Ergebnisse: Während eines mittleren Follow - up von 13 Monaten nach einer BAL oder Lungenbiopsie, erlitten Patienten mit nachgewiesener Alveolitis, die kein Cyclophosphamid erhielten, eine Verschlechterung der FVC (mittlere Differenz -0,28 L [95% Konfidenzintervall (KI) -0,41 bis -0,16 L] bzw. -7,1% des vorausgesagten Wertes [95% KI -10,9% bis -4,0%]). Die TLCO nahm bei diesen Patienten ebenfalls ab (mittlere Differenz, -3,3mmol min-1 kPa-1 [KI, -4,6 bis -2,1mmol min-1 kPa-1] und -9,6% des erwarteten Wertes [KI,-16,7% bis -2,4%]).Während eines medianen Follow - up von 16 Monaten war ein stabiler Verlauf bzw. eine messbare Besserung der Lungenfunktion bei Patienten mit Alveolitis, die mit Cyclophosphamid behandelt worden waren, wahrscheinlicher. Diese Patienten hatten zudem eine bessere Überlebensrate; das mediane Überleben betrug in dieser Gruppe 89% (25., 75. Perzentilen, 84%, 94%) im Vergleich zu 71% (25., 75. Perzentilen, 55%, 86%) bei nicht behandelten Patienten (p = 0,01).

Schlussfolgerung: Das Vorhandensein einer Alveolitis bei Patienten mit Sklerodermie kennzeichnet Patienten mit Skleroderma, die vermehrt zu einer Lungenfuntionsverschlechterung neigen. Lungenfunktionsmessungen und das Gesamtüberleben fallen bei Patienten mit einer Alveolitis, die mit Cyclophosphamid behandelt werden im Vergleich zu nicht - behandelten Patienten mit Alveolitis, besser aus.

Kommentar

Die pulmonale Beteiligung im Rahmen einer Sklerodermie führt zu erheblicher Morbidität und ist die Haupt - Todesursache für diese Patienten. Es kommt zu einer interstitiellen Entzündung, die sich im Sinne einer Alveolitis ausbreitet. Wahrscheinlich auf dem Boden dieser Alveolitis entwickelt sich ein fibrotischer Umbau der Lunge mit Einschränkung von Diffusionskapazität und Vitalkapazität. Konsekutiv entwickelt sich, bedingt durch die vaskulären und parenchymatösen Umbauvorgänge, eine pulmonalarterielle Hypertonie, die bei vielen Patienten zu einem chronischen Cor pulmonale führt. Oft ist eine pulmonale Beteiligung bei Sklerodermie jedoch
a - oder oligosymptomatisch.

Zur Früherkennung einer pulmonalen Affektion werden regelmäßige (halbjährliche) Kontrollen mittels Lungenfunktionsmessung (Spirometrie und Messung der Diffusionskapazität von CO) empfohlen, zur Sicherung empfiehlt sich einerseits die hochauflösende Computertomographie des Thorax (HR - CT - Thorax) und andererseits die Bronchoalveoläre Lavage (BAL) mit nachfolgender Messung der Neutrophilenzahl. Eine konventionelle Thoraxaufnahme ist wenig sensitiv, lässt in der Regel auch keine Aussage zur Floridität zu.

Die optimale Therapie einer floriden Alveolitis ist nicht definiert. Es gab einige Hinweise auf die Wirksamkeit verschiedener Immunsuppressiva, insbesondere Cyclophosphamid. Da die gefürchtete Fibrose wahrscheinlich ein Folgezustand der Alveolitis ist, wäre eine adäquate Behandlung dieser Entzündung wünschenswert. Die oben vorgestellte Studie bringt etwas Licht in diese Frage. In dieser Studie werden mehrere, bisher vermutete Annahmen bestätigt:

1. Eine Alveolitis geht im Rahmen einer Sklerodermie mit einer erheblichen Verschlechterung der Lungenfunktion und einer erhöhten Mortalität einher.
2. Diese Alveolitis kann verläßlich mittels einer BAL diagnostiziert werden.
3. Sklerodermie - Patienten mit Alveolitis profitieren von einer Cyclophosphamid - Therapie.
4. Eine zusätzliche Therapie mit Steroiden bringt keinen Benefit.

Der Einsatz von Steroiden sollte daher nicht zuletzt wegen des therapiebedingten Risikos einer Sklerodermieassoziierten Renalen Krise möglichst unterbleiben. Jedoch lässt diese Studie auch einige Fragen unbeantwortet:

Es wird eine Lungenfunktionsprüfung als Screeningmethode für pulmonalen Befall eingesetzt. Aus eigener Erfahrung muss jedoch festgestellt werden, dass unter Einsatz einer HR - CT - Thorax des öfteren Zeichen einer Alveolitis beobachtet werden können, lange bevor eine konventionell messbare Einschränkung der Lungenfunktion eintritt. Nachteil einer solchen Untersuchung als Screeningmethode ist sicher eine nicht unerhebliche Strahlenbelastung. Inwieweit sollte aber eine solche Diagnostik zumindest intermittierend eingesetzt werden (bei Diagnosestellung, jährlich oder bei Symptomen)?

Eine perorale Cyclophosphamid - Therapie zeichnet sich auch bei der Behandlung systemischer Vasculitiden als wirksam aus und ist auch hier recht verbreitet. Jedoch birgt sie neben den oben erwähnten (Infektionen, hämorrhagische Zystitis, Alopezie) weitere, durchaus gefährlichere Nebenwirkungen:

Arbeiten des NIH, in denen die Sicherheit des FAUCI - Schemas bei der Behandlung der Wegenerschen Granulomatose untersucht wurde, warnen vor einer massiv erhöhten Inzidenz an Urothel - Karzinomen (bis zu 15% Kumulativrisiko nach 10 Jahren, auch bei Therapiedauern kürzer als einem Jahr) und aus der Hämatologie/Onkologie ist bekannt, dass bereits ab einer Summendosis von 30g ein deutlich erhöhtes Risiko für die Patienten besteht, an einem therapieassoziierten Myelodysplastischen Syndrom zu erkranken. Vor diesem Hintergrund muss nach Alternativen für eine perorale Cyclophosphamid - Therapie gesucht werden. Inwieweit könnte beispielsweise eine intravenöse Cyclophosphamid - Pulstherapie (z.B. 750mg/m2 alle vier Wochen) bei erheblich geringerer Kumulativdosis ähnlich effektiv sein? Auch die Wirksamkeit anderer, neuerer Immunsuppressiva bei leichteren Verläufen sollte untersucht werden.

Nichtzuletzt ist die Studie retrospektiv und weder randomisiert noch plazebokontrolliert. Die Entscheidung zur Therapie wurde leider nicht klar nachvollziehbar dargestellt. Eine plazebo - kontrollierte Untersuchung scheint angesichts der Datenlage als ethisch nicht vertretbar, aber eine genauere Schilderung der Faktoren, die zu einer nicht gerade nebenwirkungsarmen, wenn auch wirksamen Therapie führen wäre für die Zukunft wünschenswert. Für eine Randomisation in einen alternativen Therapiearm käme meines Erachtens die Cyclophosphamid - Stosstherapie oder eines der neueren Immunsuppressiva in Betracht.

Dr. C.C. Amberger
Med. Klinik u. Poliklinik II, Tübingen