Akt Rheumatol 25: 93-96, 2000
Therapie der rheumatoiden Arthritis
mit Infliximab

Im Juni 2000 wurde Infliximab (Remicade®), ein biotechnologisch hergestellter monoklonaler chimärer Antikörper gegen Tumornekrosefaktor - Alpha (TNF - Alpha) in Deutschland für die Behandlung der rheumatoiden Arthritis (RA) zugelassen. Bereits im August 1999 war die Zulassung für die Behandlung des schweren Morbus Crohn erfolgt. Die bisher vorliegenden Studien über die Behandlung der RA mit Infliximab werden zusammengefasst.

Wirkprinzip von Infliximab: Durch die Blockade von TNF - Alpha supprimiert Infliximab die durch TNF - Alpha getriggerte Freisetzung anderer proinflammatorischer Zytokine (z.B. Interleukin 1), die in der Pathogenese der RA eine wesentliche Rolle spielen.

Klinische Studien mit Infliximab: Bisher wurden zwei Pilotstudien zum Wirkungsnachweis, eine plazebokontrollierte Doppelblindstudie an 73 Patienten mit einmaliger Infusion von Infliximab (10mg/kg) und eine gleichfalls placebokontrollierte doppelblinde Dosisfindungsstudie (1, 3 oder 10mg/kg) an 101 Patienten über 26 Wochen abgeschlossen, in denen es zu einer 60% igen Symptombesserung gemäß den ACR - (American - College of Rheumatology) 20 Kriterien kam. Vorgestellt werden ferner die 1 Jahresergebnisse der auf 2 Jahre angelegten ATTRACT - (Anti - TNF - Trial in Rheumatoid Arthritis with Concomitant Therapy) Studie.

In diese wurden 428 Patienten mit schwerer Methotrexat (MTX) refraktärer RA mit im Mittel 8,4 jähriger Krankheitsdauer und Funktionseinschränkungen der Steinbrocker - Klassen III und IV eingeschlossen. Die Patienten erhielten neben MTX (Dosis = 12,5mg/Woche) entweder Plazebo oder Infliximab in 2 verschiedenen Dosierungen (3mg/kg vs. 10mg/kg i.v.) und zwei verschiedenen Dosierungsintervallen (Infusionen in 4 oder 8 wöchigen Abständen). Bei 52% aller mit Infliximab behandelten Patienten kam es zu einer Symptombesserung gemäß den ACR - 20 Kriterien (vs. 17% in der Plazebogruppe), in 33% auch hinsichtlich der ACR - 50 Kriterien und in 18% hinsichtlich der ACR - 70 Kriterien. Die Wirkung trat bei den Respondern sehr schnell ein, bei 90% innerhalb der ersten 6 Wochen; der CRP - Wert normalisierte sich innerhalb weniger Tage. Erfreulicherweise zeigten die nach 30 und 54 Wochen angefertigten Röntgenbilder der Hände und Füße einen unveränderten Befund in allen Verum - Gruppen, die radiologische Progredienz konnte also gestoppt werden. Dieser Effekt konnte selbst bei Patienten beobachtet werden, die klinisch nicht auf die Behandlung mit Infliximab ansprachen.Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse und schwerwiegende Infektionen traten unter Infliximab nicht häufiger auf als unter MTX allein. Es kam auch zu keinen schwerwiegenden Infusionsreaktionen. Etwas häufiger wurden leichte Infusionsreaktionen (Kopfschmerzen, Übelkeit, Schwindel) und leichte Infektionen beobachtet. Bei bisher 8% der Patienten wurden Antikörper gegen Infliximab festgestellt, bei 9% Anti - Doppelstrang - DNS - Antikörper in niedrigen Titern. Einmalig traten lupusähnliche Symptome auf. Die Rate an Malignomen war gegenüber der in der Allgemeinbevölkerung zu erwartenden Inzidenz nicht erhöht.

Schlussfolgerung: Infliximab ist in Kombination mit MTX in vielen Fällen in der Lage, eine signifikante Symptombesserung der RA herbeizuführen und den Prozess der Gelenkdestruktion aufzuhalten.

Kommentar

Die sogenannten "Biologicals" (Infliximab und auch Etanercept) stellen sicherlich eine Bereicherung in der Behandlungspalette der RA dar. Man kann mit ihnen in etlichen Fällen Behandlungserfolge erzielen, die auf die bisherigen Basistherapeutika nicht ansprechen. Besonders erfreulich ist, dass für Infliximab jetzt erstmals auch eine Hemmung der radiologischen Progression nachgewiesen wurde. Man darf sicherlich gespannt sein auf Studien über die Behandlung der frühen RA, wo möglicherweise noch bessere Ergebnisse zu erwarten sind.

Vor zu hohen Erwartungen, wie sie zum Teil auch durch sehr euphorische Berichterstattung in der Laienpresse geweckt wurden, muss aber gewarnt werden. Zum einen zeigen die bisherigen Zahlen, dass komplette Remissionen (entsprechend den ACR - 70 Kriterien) auch mit diesem Therapieschema nur selten erreicht werden und immerhin fast 50% der Behandelten nicht auf die Therapie ansprechen. Zum anderen scheint bei breiter Anwendung die Rate der Nebenwirkungen doch höher zu sein als anfangs vermutet. In bis zu 20% der Behandelten werden Infusionsreaktionen und in bis zu 50% Infektionen der oberen Atemwege beschrieben. Besonders unter Infliximab kommt noch die Bildung von Autoantikörpern hinzu, was mindestens teilweise darauf zurückzuführen ist, dass dieser monoklonale Antiköper Mausanteile enthält. Deshalb ist Infliximab zur Behandlung der RA bisher nur in Kombination mit MTX zugelassen, das diese Antiköperbildung antagonisiert. Ein voll humaner Antikörper gegen TNF - Alpha, dessen Sequenz gänzlich dem Genmaterial menschlicher Lymphozyten entstammt und der damit weniger immunogen sein soll, befindet sich unter der Bezeichnung D2E7 bereits in der klinischen Prüfung.

Noch nicht entschieden ist bisher auch die Frage der Langzeitverträglichkeit, vor allem in Bezug auf die Entwicklung maligner Tumoren, da bisher kontrollierte Studien nur über 1 Jahr existieren. Schon aus theoretischen Erwägungen ist besondere Vorsicht geboten bei Lymphomen, lymphoproliferativen Erkrankungen und evtl. anderen Tumoren, chronischen Virusinfektionen wie HIV und Hepatitis B und C, möglicherweise auch bei alten tuberkulösen Veränderungen.

Nach den Empfehlungen der Deutschen Gesellschaft für Rheumatologie sollen tumornekrosefaktorhemmende Substanzen nur angewandt werden bei aktiver Erkrankung und Versagen mindestens zweier konventioneller Basistherapeutika, eines davon MTX, die in ausreichender Dosierung allein oder in Kombination über einen Zeitraum von in der Regel 6 Monaten verabreicht wurden. Die Indikation sollte stets von erfahrenen Rheumatologen gestellt und die Behandlung sorgfältig überwacht und dokumentiert werden.

Dr. C. Otto, OÄ, Städt. Kurbetriebe
Rehazentrum bei der Therme, Bad Waldsee