Effect of folic or folinic acid supplementation on the
toxicity and efficacy of methotrexate in rheumatoid arthritis
Effekt einer Folsäure oder Folinat Supplementierung auf die Toxizität und Effektivität
von Methotrexat bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis
A.E. van Ede, R.F. Laan, M.J. Rood et al.

Hintergrund: Methotrexat (MTX) ist bei der Behandlung der rheumatoiden Arthritis eines der Medikamente der ersten Wahl. Allerdings muss die Behandlung häufig wegen Toxizität abgebrochen werden.

Studienfrage: Kann durch Supplementierung der MTX - Behandlung mit Folsäure oder Folinsäure eine Verminderung der Toxizität festgestellt werden? Beeinflusst diese Zusatzbehandlung die Wirksamkeit des MTX?

Methodik: Doppeltblinde randomisierte plazebokontrollierte Studie bei MTX - naiven Patienten mit aktiver rheumatoider Arthritis. Alle Patienten erhielten initial 7,5mg MTX oral pro Woche, mit Erhöhung um 2,5mg alle 6 Wochen bis maximal 25mg (bis Minderung um mehr als 1.08 Punkte im DAS nach van der Heijde). Parallel wurden täglich 1mg Folsäure oder wöchentlich 2,5mg Folinsäure am Tag nach MTX - Einnahme bzw. Plazebo appliziert. Prospektiv waren Schweregrade (mild, moderat, schwer) von Veränderungen der Alaninaminotransferase, Thrombozyten, Leukozyten definiert, nach denen die MTX - Dosis reduziert, MTX pausiert oder abgesetzt wurde.

Ergebnisse: 434 Patienten, davon je ein Drittel in Folsäure, Folinsäure oder Plazebogruppe randomisiert. Über ein Jahr wurde die Behandlung bei 38% in der Plazebogruppe, bei 17% bzw. 12% in der Folsäure bzw. Folinsäuregruppe abgebrochen (p <0.001 zwischen beiden Verum - und Plazebogruppen). Dies war bedingt durch eine hohe Inzidenz von Erhöhungen der Transaminase bei der Plazebogruppe (p <0.001), während sich keine Minderung der gastrointestinalen oder hämatologischen Toxizität in den Verumgruppen zeigte. Es fanden sich keine Unterschiede im Ansprechen der Erkrankung nach den ACR - 50, ACR 20, oder nach EULAR - Kriterien. Die Patienten in
den Verumgruppen nahmen im Durchschnitt zwischen 1,9 und 3,5mg MTX mehr ein als die Plazebo - behandelten Patienten.

Schlussfolgerung: Die Gabe von Folsäure oder Folinsäure vermindert die Häufigkeit hepatotoxischer Nebenwirkungen von MTX ohne die Wirksamkeit dieser Behandlung auf die Aktivität der rheumatoiden Arthritis zu reduzieren.

Kommentar

Nach der vorliegenden Studie reduziert sowohl die tägliche Gabe von Folsäure oder die wöchentliche Gabe von Folinsäure das Auftreten einer toxischen Hepatitis unter MTX - Therapie. Die MTX - Behandlung musste ohne Komedikation mit Folaten deutlich häufiger aufgrund dieser Hepatotoxizität abgebrochen werden, während das Auftreten der anderen MTX - assoziierten Nebenwirkungen nicht durch Folate beeinflusst wurde, diese aber auch deutlich seltener als die Hepatitis beobachtet wurden. Es war keine Minderung der Wirksamkeit der MTX - Behandlung zu beobachten, es ergab sich im Gegenteil ein Trend für eine höhere Wirksamkeit der Behandlung bei den Folat - supplementierten Patienten.

Ob auch andere Folsäure oder Folinsäuredosierungen und Dosierschemata eingesetzt werden können bleibt offen, ebenso, ob dann möglicherweise eine weitere Reduktion der MTX - assoziierten Toxizität, zum Beispiel in Bezug auf gastrointestinale Unverträglichkeit oder das Auftreten einer Stomatitis (immerhin bei 17% des behandelten Kollektivs), erreicht werden kann. Leider wurde nicht analysiert, ob das Auftreten einer Transaminasenerhöhung (bei 53% der Plazebogruppe und 13-17% bei den Verumgruppen) mit einer zusätzlichen Einnahme von NSAR korreliert.

Aufgrund dieser Studie sollte eine Folsäure oder Folinsäurebehandlung bei jedem Patienten mit rheumatoider Arthritis, der mit MTX behandelt wird, empfohlen werden. Die zusätzlich anfallenden Behandlungskosten liegen nach Listenpreis der Roten Liste zwischen 60 und 80 Mark pro Jahr.

Dr. R. Dinser, Klinik I für Innere Medizin
Universitätskliniken des Saarlandes, Homburg